《马大帅2》延续第一部的东北喜剧风格，聚焦马大帅（赵本山饰）在城市打拼的酸甜苦辣。他倾注心血创办的“大帅打工子弟学校”突遭拆迁危机，眼看孩子们将失学，玉芬（艾敬饰）的表妹、小学教师李萍（宁静饰）挺身而出，与自由撰稿人王彬（王平饰）联手奔走，最终保住了学校。李萍也辞去原职，加入大帅学校任教。与此同时，马大帅与玉芬的感情几经考验，误会与温情交替上演；范德彪（范伟饰）依旧不靠谱，折腾出一连串令人啼笑皆非的闹剧。剧集以底层小人物的视角，展现打工子弟教育、城乡差异、人情冷暖等现实议题，在密集笑料中透出质朴的感动与生活智慧。